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【科研新进展】(149)高锦明教授团队在天然产物抗胰腺癌研究领域取得重要进展

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日前,化学与药学院高锦明教授团队在揭示天然产物抗胰腺癌的分子机制方面取得新进展。研究成果以“Natural product Trienomycin A is a STAT3 pathway inhibitor that exhibits potent in vitro and in vivo efficacy against pancreatic cancer”为题在线发表于《英国药理学杂志》杂志。博士研究生何秋瑞为论文第一作者,高锦明教授与华东师范大学易正芳教授为共同通讯作者。

胰腺癌是一种恶性程度很高,诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤,被称为“癌症之王”。5年生存率不足6%,预后最差。传统药物疗效有限、副作用大以及耐药性问题。因此,迫切需要开发治疗胰腺癌的新型靶向药物。

信号传导与转录激活因子3(STAT3)作为致癌性转录因子被认为是多种癌症的治疗靶点。STAT3通过调节与细胞增殖、存活、迁移、侵袭、肿瘤血管生成及与癌症相关的炎症和免疫逃避等相关的下游靶基因的表达,促进肿瘤的发生和发展。抑制STAT3信号通路可以达到抗肿瘤的目的。STAT3蛋白的过度表达和过度激活也促进了胰腺癌的起始和转移。因此,抑制STAT3异常活化是一个治疗胰腺癌有前途的策略。目前,STAT3抑制剂大都效果欠佳且无上市。因此,研发具有我国自主知识产权的新型STAT3抑制剂具有重要科学意义和应用前景。

天然产物是一个抗肿瘤药物研发的巨大宝库。团队前期从太白山苔藓土壤的一株放线菌中分离鉴定了一系列抗肿瘤和抗神经炎症的安莎霉素类化合物如三烯霉素A(TA)(J. Nat. Prod. 2018, 81(9):1984-1991;Org. Chem. Front. 2020, 7(24): 4008–4018)。为了发掘抑制STAT3转录活性的天然药物,高锦明教授团队利用STAT3荧光素酶报告基因从天然产物库中筛选出活性成分——三烯霉素A。该化合物在体外对人胰腺癌细胞(PANC-1)具有显著抗增殖活性,但具体分子机制不明。研究发现,该化合物显著抑制STAT3的转录活性。进一步证实了该化合物在体外通过与STAT3蛋白结合,抑制了705位点酪氨酸的磷酸化及其下游靶基因的蛋白表达。进一步研究表明,该化合物通过STAT3通路显著抑制胰腺癌细胞增殖、生长、迁移和侵袭。此外,动物实验还发现,该化合物通过STAT3通路显著抑制体内胰腺癌的生长,对小鼠正常组织无明显毒性作用。因此,该天然化合物是一种潜在治疗胰腺癌的新型STAT3抑制剂。

该研究得到了国家、学校有关项目的支持。

原文链接:https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.15435


编辑:王学锋

终审:徐海